细胞自噬与肿瘤治疗.docx
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1、细胞自噬与肿瘤治疗真核生物体的细胞命运是由基因及所处微环境共同决定和调控的,细胞的增殖与死亡往往处于精密的动态平衡,一旦该平衡被打破,机体将面临罹患疾病的危险,例如肿瘤的发生便是由多种因素诱导的细胞过度增殖和内稳态紊乱所引起的。细胞程序性死亡(Programmed cell death, PCD)概念的提出很好地解释了机体在生长发育、生命活动维系、甚至应激防御等生理病理过程中对细胞稳态的自主并周密地调节1, 2。细胞自噬(Autophagy)作为型细胞程序性死亡途径,与细胞凋亡等相辅相成。生理水平的自噬不仅对于细胞的基因组完整性和内稳态的维持是必需的,也参与了抗衰老、免疫及胞内病原体清除、癌变
2、及神经系统退行性病变等生理或病理过程3, 4。所谓细胞自噬,是一种进化上相对保守的依赖于溶酶体的胞内物质和能量再循环途径,可被视为细胞的“自我救赎”。在胞内或胞外压力应激条件下,细胞通过多种基因和蛋白质复合物的介导,将受损、衰老的细胞器或异常的蛋白质转运到溶酶体并降解,从而实现对生命活动物质基础的补给、对正常细胞结构基础的维持以及对不利因素的清除。根据底物转运方式的不同,分为源自内质网或高尔基体的双层膜泡介导的巨自噬(Macroautophagy)、溶酶体膜直接摄取胞浆中底物的微自噬(Microautophagy)和选择性分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autopha
3、gy)三种形式。巨自噬是细胞自噬的主要形式,是在多种自噬相关基因的严格调控下发生的一系列自噬结构体的演变过程,如在饥饿、低氧、药物刺激或胞内受损细胞器累积等内外压力应激下,Atg1/Atg13/Atg17复合物被激活并在底物周围募集自噬相关蛋白形成“C型膜”结构,而PIK3C3/Beclin1/PIK3R4复合物进一步催化了磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的生物合成并组装自噬前体,自噬前体在Atg12/Atg5/Atg16和Atg8/LC3泛素样链接系统的作用下逐步延伸和闭合为成熟的自噬小体,其通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体并融合形成自噬溶酶体,最终通过SQSTM1复合物对泛素化底物或蛋白进
4、行识别和降解5-8。自噬作用对细胞而言是一把双刃剑,一定程度的自噬可使细胞趋利避害,但严重的自噬将诱导细胞发生程序性死亡。基础和临床研究表明,细胞自噬与肿瘤的发生、恶化、多药耐药的产生以及转移灶的复发等密切相关9。自噬是肿瘤细胞适应微环境和逃避“失巢凋亡”的主要途径,自噬水平的提高不仅能够满足肿瘤细胞失控增殖的物质和能量需求,也为转移入坞争取了时间10;另外,PI3K/Akt/mTOR、HSF1、ROS/ERK等信号通路介导的保护性自噬参与了肿瘤细胞耐药性的调控,而目前许多临床应用的抗肿瘤治疗方案在促进细胞凋亡的同时都会不同程度地诱导细胞自噬,如三氧化二砷、雷帕霉素治疗恶性脑胶质瘤、白藜芦醇治
5、疗卵巢癌、组蛋白去乙酰化酶治疗宫颈癌时均会导致保护性细胞自噬,诱发多药耐药性而不利于肿瘤的治疗11-13。为此,自噬拮抗剂与常规抗肿瘤方案的联合使用将有可能提高抗肿瘤疗效,并改善预后14。近期研究发现,3-MA可通过抑制自噬而增强苯甲基异硫氰酸酯对前列腺癌细胞的促凋亡作用15;尼洛替尼和吉非替尼也可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路所介导的保护性自噬而增强非小细胞肺癌对化疗药物的敏感性等16, 17。另一方面,多数恶性肿瘤细胞往往表现为凋亡缺陷型,当外源压力不能缓解时,K-ras、AMPK/mTOR等信号通路介导的死亡性自噬反而促进了肿瘤细胞的程序性死亡进程18。由此说明,自噬在肿瘤细胞中
6、扮演着“亦正亦邪”的角色,要首先辨识清楚其在特定条件下所发挥的生理效应才能有的放矢的制定临床治疗策略,即在抗肿瘤联合治疗时,需要精准地、针对性地选择自噬的拮抗剂或抑制剂,以提高疗效。然而,其角色转换的分子机制尚未阐明,且依旧有诸多问题悬而未决,细胞自噬作为潜在的靶点在肿瘤临床诊治与预后评估的应用方面仍任重而道远。参考文献 1Luo M, Fu L. The effect of chemotherapy on programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand axis: some chemotherapeutical drugs may
7、 finally work through immune responseJ. ONCOTARGET, 2016,7(20):29794-29803. 2Fuchs Y, Steller H. Live to die another way: modes of programmed cell death and the signals emanating from dying cellsJ. NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY, 2015,16(6):329-344. 3Bincoletto C, Bechara A, Pereira G J S, et
8、 al. Interplay between apoptosis and autophagy, a challenging puzzle: New perspectives on antitumor chemotherapiesJ. CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS, 2013,206(2):279-288. 4Chen H, Tsai H, Chen Y, et al. Autophagy and Apoptosis Play Opposing Roles in Overall Survival of Esophageal Squamous Cell Carci
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