治疗类风关中药有效成分整合及对模型鼠细胞因子作用的研究.doc
《治疗类风关中药有效成分整合及对模型鼠细胞因子作用的研究.doc》由会员分享,可在线阅读,更多相关《治疗类风关中药有效成分整合及对模型鼠细胞因子作用的研究.doc(16页珍藏版)》请在文库网上搜索。
1、 ZJNSF 浙江省自然科学基金申请书( 2005版) 第3页同行评议组别临床内科学项目编号Y205677浙江省自然科学基金申 请 书申报类别:一般项目项目名称:治疗类风关中药有效成分整合及对模型鼠细胞因子作用的研究申 请 者:宋欣伟电 话:0571-87073757依托单位:浙江省中医院通信地址:杭州市邮电路54号 邮政编码:310006E-mail :sxww1申报日期:2005-5-26浙江省自然科学基金委员会二OO五年制基本信息申请者信息姓 名宋欣伟性别男出生日期1962年12月28日最终学位硕士获学位年份1991职称主任医师主要研究领域风湿免疫学科E-mailsxww1电 话0571
2、-87073757个人网页-依托单位浙江省中医院证件类型身份证证件号码330602196212281537申请者是否近三年调入在浙单位工作否调入时间 申请者曾主持的浙江省自然科学基金资助项目编号: 申请者正在主持的国家和省部资助经费在20万元及以上的研究项目名称、来源和研究期限: 项目基本信息项目名称治疗类风关中药有效成分整合及对模型鼠细胞因子作用的研究申报类别一般项目研究属性纯基础研究同行评议组别医药科学/临床内科学依托基地名称 预计研究年限2006年01月2007年12月总经费预算10.0万元申请经费10.0万元项目研究目标、内容和意义简介(限400字) TNF-和IL-1是类风湿性关节炎
3、发病机理中居中心地位的促炎症细胞因子,针对IL-1和TNF-及其抑制剂的新疗法研究目前仍处于摸索阶段。本研究建立佐剂性关节炎大鼠模型,将有效抗风湿中药成分组方,予灌胃治疗,不同时期检测模型鼠中血清及滑膜组织细胞上清液中IL-1和TNF-水平,明确:1.类风关中局部组织中TNF-和IL-1对关节的破坏可能居于更重要作用;2.有效中药成分组方对大鼠佐剂性关节炎模型中血清及滑膜细胞培养上清液中TNF-和IL-1的作用及不同剂量中药成分组方治疗类风关模型鼠的最佳配伍方案。联合用药是目前治疗类风关的方向,具有多层次、多靶点疗效等优点。提高中医药治疗类风关疗效的关键,在目前来看可能在于如何将中药抗风湿有效
4、成分进行有效整合。探索整合治疗类风关中药有效成分以提高类风关治疗效果,以及对类风湿性关节炎鼠细胞因子TNF-和IL-1关系研究国内外尚未见报道。 关键词(不超过4个)类风湿性关节炎;佐剂性关节炎;中药有效成分;细胞因子同行评议分组说明免疫性疾病 重点资助方向重要疾病机理及防治研究申请书版本号:80278651 项目组主要成员编号姓名出生日期性别职称学位单位名称电话项目分工每年工作时间(月)((月)1宋欣伟1962年12月28日男主任医师硕士浙江省中医院0571-87073757负责人102钱松洋1957.06.08男主任药师学士浙江省中医院13588881275药物制剂63戴巧定1977.11
5、.23女医师硕士浙江省中医院13067804320实验104杨午鸣1950.10.12男教授博士浙江中医学院13600525492实验85寿旗杨1980.05.06男助教学士浙江中医学院13335815951动物实验96李涯松1969.12.08男副主任医师博士浙江省中医院13606628626实验67关天容1976.12.26女医师学士浙江省中医院13588887335实验6总人数高级中级初级博士后博士生硕士生参加单位数74030001说明:1.个人介绍部分申请者必须填写,其他人员可以不填写;2.高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生及参加单位数由申请者负责填报,总人数自动生成;3.第一人
6、必须是申请者,信息从前面自动读入,但每年工作时间必须手工录入。ZJNSF 浙江省自然科学基金申请书(2005版) 第16页个人介绍:宋欣伟: 宋欣伟,男,41岁,内科副主任中医师,浙江省中医院风湿免疫科主任,中国实用医学杂志特约编委,浙江省中西医结合急救专业委员会委员,硕士生导师。1991年7月毕业于南京中医药大学中医系,获医学硕士学位,之后分配在浙江中医学院附属医院工作。1992年任主治中医师,1997年任副主任中医师,1998年任浙江省中医院急诊科副主任,2004年主持风湿免疫科工作。主要研究方向为内科风湿免疫病学。已在全国及省级杂志发表学术论文20余篇。部分内容如下:一论著:中西医结合内
7、科急诊学 副主编 上海科技文献出版社 1998年二论文:1宋欣伟.仲景利尿除痹法浅识,辽宁中医杂志 1992年4期(二级杂志 第一作者)2救脱1号对家兔休克模型的作用 南京中医学院学报 1992:8(1)(二级杂志 第三作者)3“救脱1号”注射液对麻醉兔心功能和血液动力学的作用 南京中医学院学报 1992:8(2)(二级杂志 第二作者)4宋欣伟.干燥综合症继发急性弥漫性血管内凝血一例 浙江中医学院学报 1994年2期(二级杂志 第一作者)5山地颗粒剂治疗胸痹心悸30例体会 中国医学研究与临床实践 北京科学技术出版社 1998年151页 第一作者6宋欣伟.参附注射液治疗重度椎基底动脉缺血性眩晕的
8、临床观察 中国中医急症 2001年3期 (一级杂志 第一作者) 7宋欣伟 . 参附注射液治疗重度椎基底动脉缺血性眩晕的疗效观察,中国中医药科技 2000年4期 (一级杂志 第一作者)8宋欣伟 . 参附注射液对65例急性重度疼痛镇痛作用的观察,中国中西医结合杂志2001年4期 (一级杂志 第一作者)9宋欣伟 . 大剂量参附注射液辅助治疗肝硬化食道曲张静脉破裂出血的临床观察,中国中西医结合杂志2002年3期 (一级杂志 第一作者)10心至宝注射液对大鼠急性心力衰竭、心源性休克作用的实验研究,中医药学刊 2005年7期(一级杂志 第一作者)(待发)三.“心至宝注射液对心力衰竭、心源性休克作用的研究”
9、课题获:1)浙江省科技进步奖三等奖(第一作者)2)浙江省中医药科技成果奖二等奖(第一作者)四.干燥综合征患者性激素水平与Th1/Th2漂移的相关性及二仙汤干预作用的研究省中医药管理局 05年01月06年12月 申请经费预算 10.0 万元 计划开支项目名称计算根据及理由金额(万元)1信息费资料查询及资料打印、复印等 0.52专题学术活动费调研,出差1.03仪器和设备购置费主要仪器如超声波细胞粉碎仪、CO2衡温培养箱等租用费3.04能源材料费Wistar大鼠 、弗氏佐剂配制、-、-1、INF-检测试剂盒、中药有效成分等5.05计划管理费按课题管理费50.56人员费 0.0注:开支范围和标准参见浙
10、江省省级科技项目经费管理暂行办法(浙财教字200220号)。 申请者承诺:我保证: (1)申请书内容是真实的;(2)恪守科学道德,伦理道德的基本原则;(3)项目组成员知晓申请书内容,并自愿参与研究工作;(4)已如实填报申请者正在主持的国家和省部资助经费在20万元及以上的研究项目名称、来源和研究期限;(5)如果获得资助,我将履行项目负责人职责,严格遵守浙江省自然科学基金委员会的有关规定,切实保证研究工作时间,认真开展工作,按时报送有关材料。若填报失实或违反规定,本人将承担全部责任。 签字: 日期:项目依托单位承诺:已按规定对申请人的资格和申请书内容进行了审核。申请项目如获资助,我单位保证对计划实
11、施所需要的人力、物力和工作时间等条件给予保障,严格遵守浙江省自然科学基金委员会有关规定,督促项目组遵守科学道德和伦理道德的基本原则,督促项目负责人和本单位项目管理部门按照规定及时报送有关材料。依托单位公章 日期 .申请书正文一、 一般项目、重点项目和重大项目申请书正文报告撰写提纲重要说明:(1) 要求分栏目撰写,条目清晰,标题突出。提纲的斜体字部分撰写后应删除;(2) 正文报告必须附主要参考文献目录;(3) 报告篇幅建议不超过8000字;(4) 报告中不得透露申请者姓名、工作单位及相关信息治疗类风关中药有效成分整合及对模型鼠细胞因子作用的研究1、 项目研究意义类风湿性关节炎是一种发病率高、具有
12、高度致残性、严重影响患者生活质量的自身免疫性疾病。如何有效治疗类风关、降低致残率、改善患者生活质量仍是当前中西医学界亟待攻破的难题之一。大量研究表明,细胞因子TNF-和IL-1在类风关发病中具有重要意义,研究和开发针对TNF-和IL-1的抑制剂、筛选有效的治疗类风关的活性成分、寻找理想的治疗类风关药物或有效药物配合使用,始终是医药界的重大课题。一、 细胞因子TNF-和IL-1在类风湿性关节炎发病和治疗中占有重要位置细胞因子是一组存在于细胞外的小分子多肽,是炎症、感染和免疫性疾病的重要介质。它包括主要由单核/巨噬细胞产生的炎性单核因子肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1、IL-6、和IL-8等,以及
13、由淋巴细胞产生的IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IFN等。已知单核因子在类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis,RA)的急性滑膜炎症,滑膜纤维化,骨和软骨破坏中起重要作用。其中IL-1(尤其是IL-1)和TNF-在RA发病机制及治疗中起主导地位。TNF-和IL-1(尤其是IL-1)在RA发病机制中起主导地位。TNF-与IL-1均由单核/巨噬细胞产生,许多研究证实RA患者外周血单核细胞(PBMC)和关节滑膜液的巨噬细胞(SFMC)能分泌IL-1和TNF-,使外周血和关节滑液IL-1、TNF-增高。1987年Danis等用生物学方法测定RA的PBMC和SFMC分
14、泌的IL-1,均较正常对照和非RA组明显增多。1988年Nobuywki测定滑膜培养上清液中IL-1活性,这种活性只存在于RA的滑膜中而不存在于非RA滑膜,且RA滑膜中IL-1的增高与关节镜下炎症所见、与免疫组化所测得HLA-DR表现、与X线关节破坏有较好的一致性。目前较一致的认识是TNF-与IL-1主要参与:(1)激活血管内皮细胞、增加内皮细胞粘附分子表达、使中性粒细胞在滑膜腔内集聚;(2)刺激滑膜细胞和中性粒细胞产生前列腺素等炎性介质;(3)刺激软骨细胞和破骨细胞减少蛋白合成、增加糖蛋白降解,并产生胶原酶及其他中性蛋白酸类,释放骨钙等,从而导致RA滑膜、软骨与软骨下骨的破坏,并与RA的发热
15、、贫血、急性期反应蛋白合成等密切相关,因而,TNF-与IL-1在RA发病机制中起主导地位。TNF-与IL-1是RA的有效治疗目标。TNF-成为有效的RA治疗目标的证据主要有三个方面:(1)类风湿性滑膜细胞离体培养试验中,加入抗TNF抗体(抗-TNF)能使培养物中IL-1的生物活性降低,后来发现滑膜中GM-CSF、IL-6、IL-8水平也降低,表明TNF阻断能使其他促炎因子的生成减少;(2)用抗体或TNF受体(TNFR)-Fc融合蛋白来抑制TNF-,对型胶原诱导的关节炎模型动物有明显益处,即使在疾病发作后再开始治疗,多数情况下效果也很显著;(3)免疫组织学方法证实,受LPS刺激后,新冷冻组织中T
16、NF及其受体的表达上调,说明TNF与其受体间的相互作用在体内非常重要,进一步表明TNF可能是很好的RA治疗目标。IL-1则对关节软骨损伤有更密切的关系。曾经有人认为阻断IL-1对控制关节损伤至关重要,因为体内外试验发现IL-1比TNF更容易引起软骨和骨损伤。IL-1对炎性部位的持续性细胞浸润和诱导组织破坏起着更直接的作用,是骨质吸收和骨质破坏的主要细胞因子之一。这一结论目前已广为接受。此外,TNF-和IL-1在许多系统中具有协同作用,有研究表明,一方面IL-1产生过多必促进TNF-产生过多,另一方面TNF减少不仅会减少关节内的IL-1生成,而且会减轻TNF和IL-1的协同效应。在体外向RA滑膜
17、细胞添加抗-TNF可减少IL-1的合成,在抗类风关新药Infliximab、D2E7的体内试验中亦可得到同样的证据。二、 加强对治疗类风关中药有效成分整合的研究是提高类风关治疗效果的希望所在类风湿性关节炎是一种常见的自身免疫性疾病,传统抗炎药物疗效有限,难以治愈,是当今医学研究领域的热点之一。因此,筛选有效的治疗RA活性成分、寻找理想的治疗RA药物或有效药物配合使用,始终是医药界的重大课题。毋用否认,中医药治疗类风湿性关节炎有悠久的历史,具有良好而确实的疗效,在群众中享有较高的信誉。近几十年来,中医药在治疗类风关方面进行了深入的研究,对类风关确有疗效的一批有效中药成分已被研究清楚,如雷公藤多甙
18、、祖师麻甲素、汉防己甲素、乌头生物碱、青枫藤碱、白芍总甙等,而且一部分已被制成新的制剂、作为新药在临床上使用,并取得了一定成效。但总体而言,与现代医学治疗效果近似,中医药的疗效仍不能较完满地满足类风关治疗的需要,即使是目前在临床上应用最广泛、公认为疗效最显著的雷公藤多甙,综合各家文献报道,其临床治疗显效率亦仅50左右,且存在性腺抑制、血液系统、肝功能损害等副作用,因此尚期待中医药治疗有进一步突破性提高。由于类风关病情复杂多变,目前现代医学认为任何一种药物都不能阻止其对骨质的破坏,对其治疗采用联合用药可以提高疗效。滑膜组织的过度增生和免疫细胞的功能紊乱是积极联合治疗的理论基础,当今医学大量研究结
19、果显示,单用甲氨蝶呤不能认为是治疗RA的金标准,即使在早期积极使用甲氨蝶呤,其单独使用的临床效果也无法与联合治疗效果相比。对甲氨蝶呤单一给药与联合给药治疗早期RA患者的结果进行比较,除X线进展在两种药物联合治疗组与三种药物联合治疗组未显示差异有显著性外,其余结果均显示差异有显著性,提示联合治疗优于单一用药。另外,联合治疗往往可以避免单一药物治疗过程中常常发生药物抵抗现象,如研究显示环孢素和羟氯喹联合使用可以竞争性地抑制耐药基因以及基因产物的产生,从而在药代动力学方面阐述了联合治疗效果优于单一药物的机制。多数学者在治疗类风关临床实践中,认识到早期积极给予联合治疗,即所谓的“下台阶”治疗策略可以明
20、显提高疗效。总之,联合治疗是RA 治疗的一个亮点,其精髓是利用药物的不同药理作用或作用部位以增加疗效,或分别用较小剂量以减少副作用,希望通过联合用药以诱导缓解,然后逐渐减少药物的种类和药物剂量,最后选取副作用较少而有效的药物长期维持。 借鉴现代医学的研究方法、结果,我们认为寄希望于开发出卓有成效的中药新的有效成分和制剂可能是一种奢望,提高中医药治疗类风关疗效的关键,在目前来看可能在于如何有效地将中药抗风湿有效成分进行有效整合。就象著名的艾滋病治疗的“鸡尾酒疗法”一样,将目前治疗类风关有效的几种或更多中药有效成分加以整合,通过整合提高疗效,通过整合出新效果。具体而言有三:1.类风关的中西医结合研
21、究已经历漫长道路,药物研究不断深入,单一的药物有效成分正不断被发现、提取,而这确实能够提高治疗疗效;2.现代医学已从单一药物治疗向联合用药治疗发展。认为单一用药易于产生耐药性,药物作用靶点单一,往往副作用明显,而联合用药并不一定增加药物副作用,而且药物作用靶点丰富、不易产生耐药性。依照如此思路,我们认为有必要按照中医学方剂的配伍原则,对相关中药有效成分进行进一步整合,以提高临床治疗效果。3.治疗类风湿关节炎有效的中药成分较西药有一定的优势,如副作用较小,复方药物有多层次、多靶点疗效等特点。若能吸取前人治疗经验,并应用科学研究方法把从中筛选出的对滑膜细胞有抑制作用的有效药物成分进一步整合,则对类
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 治疗 类风关 中药 有效成分 整合 模型 细胞因子 作用 研究