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1、重组抗体药物 抗体药因其靶向性强、副作用小等显著特点已经成为药物研发的热点,由于传统单抗容易诱发人抗鼠抗体反应(Human anti mouse antibody, HAMA),近年来逐渐兴起了通过基因克隆以及DNA重组技术将鼠源单克隆抗体进行人源化的重组抗体技术1。目前已重组抗体药物已经在肿瘤的治疗中取得了显著的疗效,迅速占据市场。重组抗体药物研发的关键是要保持和提高抗体的特异性与亲和性,同时降低抗体的免疫原性,从而提高抗体的作用效果。目前这类治疗性抗体主要包括以下几种类型2:1) 抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytoto
2、xicity, ADCC)增强效应的抗体药物; 2)抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate, ADC);3)双靶点特异性抗体(Dual targeting bispecific antibody, BsAb)。 ADCC是抗体类药物杀伤癌细胞的主要机制之一,近年来研究者们通过重组抗体技术对抗体进行修饰以提高ADCC活性已经取得了长足的进展。EGFR是肿瘤治疗中一个常见的靶点,研究者已经通过对EGFR单抗进行糖基化修饰来增强其ADCC活性,并证明在针对 EGFR阳性的实体瘤的治疗过程中,这种修饰的抗体比已上市的西妥昔单抗(cetuximab)有更强的激活ADCC的能力3
3、。EphA3是实体瘤与白血病中都表达的一个非常有潜力的治疗靶点,研究者从Fab抗体库中筛选出与EphA3亲和力极高的片段,并将其与人源的IgG1k保守区链接形成重组抗体,检测发现这种重组抗体针对EphA3阳性白血病细胞有很强的ADCC活性4。系统性肥大细胞增生症(Systemic mastocytosis, SM)是一种极为罕见的骨髓增生性肿瘤,在成熟的肥大细胞表面有Siglec-8的表达,研究者利用重组抗体技术构建 了一种IgG1类型的Siglec-8抗体,并发现这种抗体对SM病人来源的肥大细胞有ADCC活性5。 ADC药物是由抗癌药物与单克隆抗体偶联而成,利用抗体特异的靶向效应达到定向杀死
4、肿瘤细胞,并减少副作用的目的。近年来越来越多的研究和临床实验提示ADC药物能够更加有效的治疗疾病,提示其将成为未来治疗疾病的重要手段。目前有2种ADC药物已经上市,并有近40种ADC药物处于临床实验研究阶段6。Adcetris (Brentuximab vedotin)在2011年被美国食品和药口监督管理局(FDA)批准用于治疗复发性霍奇金淋巴瘤或复发系统性间变性大细胞淋巴瘤,它可以通过单抗靶向CD30,实现靶向杀死淋巴瘤细胞的目的7。Kadcyla由曲妥单抗与癌细胞生长抑制剂DM1连接,通过靶向癌细胞表面的HER2蛋白,达到杀死HER2阳性癌细胞的目的,已于2013年被美国FDA批准用于晚期
5、(转移)乳腺癌患者的治疗8,9。BsAb被称为肿瘤治疗中的第二代靶向技术,BsAb是通过重组抗体技术获得的同时拥有两种特异性抗原结合位点,可以同时与功能细胞(一般是具有杀伤作用的T细胞)和靶细胞相互作用的新型抗体10。由于可以同时结合功能细胞与靶细胞,BsAb使功能细胞在空间上接近靶细胞以增强功能细胞对靶细胞的杀伤作用。与普通抗体相比,BsAb有更强的特异性以及更低的脱效应,因此具有巨大的优势。Blinatumomab是目前唯一一种被FDA批准用于治疗的BsAb,它可以同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原以及T细胞表面的CD3抗原,使T细胞接近肿瘤细胞并实现杀死肿瘤细胞的目的,目前已经被FDA批
6、准用于费城染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗11。除此之外,目前有超过35种BsAb处于临床实验阶段,针对肝癌的GC33抗体可以识别肝癌细胞表面的GPC3蛋白,I期临床实验表明晚期肝癌病人对该抗体耐受良好,并且该抗体的效果与GPC3蛋白的表达量呈正相关12。另外几项针对前列腺癌13,14,胰腺癌15以及淋巴瘤16的临床实验也均提示BsAb对这些肿瘤有不同程度的治疗效果。目前重组抗体药物正显示着良好的发展势头,尽管抗体人源化存在一些难题,目前已经有相当数量的重组抗体进行临床试验或者已经上市,并取得了一定的疗效和经济效益。由于重组抗体药物的具有特异性强,靶向性好,副作用低很优点,随着着
7、抗体重组技术的不断改善以及鼠抗人源化的不断发展,重组抗体药物必然会在未来肿瘤的治疗中发挥着越来越重要的作用。参考文献1.Mark X. Sliwkowski IM. Antibody therapeutics in cancer. Science 2013; 341(6151): 1192-8.2.Reichert JM, Dhimolea E. The future of antibodies as cancer drugs. Drug Discov Today 2012; 17(17-18): 954-63.3.Gerdes CA, Nicolini VG, Herter S, et al
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