免疫代谢.docx
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1、免疫代谢免疫代谢(immunometabolism)主要研究免疫与代谢在生理及疾病中的相互影响。免疫系统以及免疫细胞非常复杂但又非常的重要。体内复杂的细胞微环境对免疫细胞的代谢反应会产生很重要的影响从而决定免疫细胞的命运。目前来说,在肥胖、II型糖尿病、心血管疾病中免疫代谢所产生的影响研究的最为广泛,近几年又发现免疫代谢在肿瘤的发生和发展中同样也发挥着很重要的作用。通过大量的研究,已经对免疫细胞的代谢有了初步的了解。接受T细胞受体(TCR)和共刺激信号后,T细胞会生长、扩增,并最终分化成不同的细胞毒性T细胞,Treg和辅助T细胞(Th细胞,即Th1、Th2和Th17)1, 2。除了一些已知的级
2、联反应信号,代谢活性的变化与T细胞分化和效应功能密切相关3。初始T细胞依赖氧化磷酸化(OXOPHOS)维持能源需求;相反,活化的T细胞通过有氧糖酵解消耗大量的葡萄糖4。阻断糖酵解或降低T细胞活化期间的葡萄糖摄取可以降低T细胞活化,Th细胞分化,以及细胞因子的产生,包括IFN、IL-2和Th1细胞中的IL-17a5。相反,通过过表达T细胞中的葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)会提高细胞的糖酵解总量,增强小鼠的炎症反应6。与细胞毒性和效应Th细胞相反,Treg和记忆CD8 + T细胞依赖OXOPHOS和脂肪酸氧化(FAO)以维持其生长和分化。用肉碱棕榈酰基转换酶(CPT1a)抑制剂抑制限速酶FAO的活
3、性可以阻断长链脂肪酸的线粒体运输从而可以抑制Trag的活性和生存7。雷帕霉素(mTOR)和AMP活化蛋白激酶(AMPK)是哺乳动物胞中的主要能量监测系统。阻断mTOR信号通路和调控AMPK活性是通过代谢调节T细胞活化和分化的主要方式。在T细胞中抑制糖酵解活性是通过抑制mTOR信号增强AMPK活性,改变细胞AMP / ATP比例实现的。不过这也导致T细胞代谢无法从分解代谢转换到合成代谢,影响氨基酸摄取和氨基酸和脂肪的合成3, 5。此外,在体内和体外试验中,激活AMPK可以促进Treg的形成8。除了有氧糖酵解,TCR信号还可以迅速启动氨基酸摄取和代谢,增强mTOR活性,调控T细胞向Th细胞分化9-
4、11。这些结果表明mTOR和AMPK互相拮抗,调控T细胞活化和分化。T细胞亚群的失调会破坏保护性免疫和病理性炎症平衡,会引起许多免疫疾病12。免疫细胞代谢的调节已经在免疫系统反应过度的情况下进行了研究,如慢性哮喘。从慢性哮喘患者分离的激活的CD4 + T细胞显示丙酮酸脱氢酶激酶-1(PDK-1)过表达,这会引起高水平的乳酸的产生,促进有氧糖酵解。用调节癌症中T细胞代谢的PDK-1抑制剂二氯乙酸(DCA)抑制T细胞的增殖,可以减少炎症细胞因子产生。在小鼠模型中,会减轻气管炎13。这项研究试图通过降低TEFF细胞反应,增强TREG细胞应答从而通过靶向代谢途径减轻过度的炎症反应。用二甲双胍处理从哮喘
5、小鼠模型分离的T细胞,可以诱导TREG细胞激活AMPK,从而给小鼠保护性免疫同时防止炎症反应的产生14。二甲双胍是一种口服抗糖尿病药物,可以减少肝葡萄糖产生并增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性和葡萄糖摄取,降低胰岛素血症和胰岛素敏感性15。靶向T细胞代谢的研究已经在关节炎,狼疮,葡萄膜炎和哮喘的小鼠模型中实施,在有关肥胖的代谢研究应用到肿瘤中可能会降低肿瘤发生所引起的慢性炎症。靶向T细胞代谢进行癌症免疫治疗必须采取不同的方法,通过增加有益的初始TEFF细胞的抗肿瘤反应,引起TMEM细胞产生,减弱TREG细胞的反应。对于T细胞免疫代谢详细机制的深入研究将会对通过免疫代谢治疗癌症有很大帮助16。参考
6、文献1.Swain SL, McKinstry KK, Strutt TM. Expanding roles for CD4(+) T cells in immunity to viruses. Nature reviews Immunology 2012; 12(2): 136-48.2.Wang R, Dillon CP, Shi LZ, et al. The transcription factor Myc controls metabolic reprogramming upon T lymphocyte activation. Immunity 2011; 35(6): 871-82
7、.3.MacIver NJ, Michalek RD, Rathmell JC. Metabolic regulation of T lymphocytes. Annual review of immunology 2013; 31: 259-83.4.Macintyre AN, Gerriets VA, Nichols AG, et al. The glucose transporter Glut1 is selectively essential for CD4 T cell activation and effector function. Cell metabolism 2014; 2
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