有限空间作业安全培训 (5)ppt课件.ppt
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1、药物中有机溶剂残留量的测定 1 残留溶剂(Residual Solvent) 定义:药物中的残留溶剂系指在原料药或辅 料的生产过程中,以及在制剂制备过程中使 用或产生的,但在工艺过程中未能完全去除 的有机溶剂。(Organic Volatile Impurities) 研究的性质:杂质研究的范畴 2 国内外主要相关指导原则和文件 ICH Q3c 杂质:残留溶剂的指导原则 FDA:Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and C
2、lass 2 Residual Solvents in Active Substances 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 3 国内研究现状:越来越重视,但仍存在很多 不规范之处 原因 :时间短、经验少、对本质认识不够, 对国际新研究结果跟踪不及时,对已有指导 原则内涵领会不深刻 本讲目标:通过分析和总结,明确一些问题 ,使研究更科学、更规范。 4 各国药典中残留溶剂测定收载情况 USP35版 Chemical Tests / Residual Solvents 185 EP7.0版 2.4.24. Identification and control of residual solv
3、ents ChP2010年版附录 P 残留溶剂测定法 以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据 5 ICH 指导原则 人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。 6 残留溶剂分类 第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内; 第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂; 第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5
4、% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性; 第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。 7 有机溶剂的分类 类别毒性 PDE(mg/天 ) 第一类溶剂 人体致癌物、疑为人体 致癌物或环境危害物 0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外 第二类溶剂 有非遗传致癌毒性或其 他不可逆毒性、或其他 严重的可逆毒性 0.5-50 第三类溶剂对人体低毒50 第四类溶剂没有足够毒性资料 8 限度的制定 残留量表示方法:浓度限度 计算公式: 浓度限度(%)PDE/(1000剂量) 100% 其中:PDE:mg/天 剂量:一般为10g/天 9 质量标准的制订和修订 PDE、浓度限度的比较 PDE值:绝对值,控制精
5、确,但可能忽略多 种溶剂的综合影响。 浓度限度:以PDE为基础,并采用比较大的 每天给药量计算,给出了一个比较大的安全 系数。 目前情况下,采用浓度限度比较简便,而且 只要日摄入总量不超过10g,就无需进一步计 算。 10 药物中有机溶剂的引入 研究对象:原料药/辅料、制剂 原料药/辅料:合成过程中引入 包括: 作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入 制剂 各种成份(原料药、辅料)带入 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入(缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂;难溶性药物固体分散 )他克莫司溶于无水乙醇和二 氯甲烷中分散。 11 药物中有机溶剂的引入 研究
6、集中在:原料药的第一种情况 影响因素: 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 后续溶剂的影响 中间体的影响 其他(如副反应等) 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分,是评 价合成工艺优劣,筛选、确定合成工艺的重要因 素之一。 12 药物中有机溶剂的引入 第一类溶剂 原则:考虑其毒性,建议尽量避免使用。 当合成路线涉 及此类溶剂时 合成化学发展水平判断使用 是否合理 合理 不合理 严格控制残留量 替代研究 临床研究前 临床研究期间 产品上市后 13 确定何种溶剂需进行研究的原则 意义和目的 保障临床用药安全,控制产品质量 与其他方面研究工作密不可分 进一步验证工艺控制的合理性 为确定合理可行的质量标
7、准提供数据支持 思考的出发点 有机溶剂的毒性 产品的合成工艺 14 确定何种溶剂需进行研究的原则 EMEA 第一类溶剂:不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂,或者反应副产物,或者由其他溶剂带入时, 残留量需符合ICH相关规定。 残留量控制方法:随引入情况不同而不同 直接控制终端产品 控制中间体 控制引入第一类溶剂的物质 15 确定何种溶剂需进行研究的原则 EMEA 第二类溶剂:可直接对终产品进行控制,可对中 间体进行控制,结果需符合ICH相关规定 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时 ,可不对终产品进行控制。 16 确定何种溶剂需进行研究的原
8、则 研究原则: 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性,建议: 第一类溶剂:无论任何步骤使用,均需进行检测 第二类溶剂:无论任何步骤使用,均需进行检测 第三类溶剂:建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂 进行研究。 17 确定何种溶剂需进行研究的原则 研究原则: 第四类溶剂 若结构与毒性大的溶剂非常接近,建议尽量不 使用 注意中间体的处理,尽量除尽 根据结构和理化性质,参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况,尽量进行归属 ,若无法归属,可以控制挥发性杂质总量。 18 若国家标准中未控制残留溶剂,建议根据起始原料 的制备工艺,对可能存在的残留溶剂一并在终
9、产品 中进行控制。 如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料,建议根据起始原料的制备工艺,对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。 19 9质量标准建立 附录中无限度规定和未收载的有机溶剂: 如在药物的制备过程中使用到了这类溶剂, 建议药物研发者尽量检索有关的毒性等研 究资料,关注其对临床用药安全性和药物 质量的影响。 20 表1 药品中常见的残留溶剂及限 度 第一类溶剂(应该避免使用) 溶剂名称 英文名 限度(ppm) 苯 Benzene 2 四氯化碳Carbon tetrachloride4 1,2二氯乙烷1,2-Dicloroethane 5 1,1-二氯乙烯1,1-D
10、ichloroethene 8 1,1,1三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane 1500 21 第二类溶剂(应该限制使用) 溶剂名称英文名浓度限度(ppm) 乙腈Acetonitrile410 氯苯Chlorobenzene360 氯仿Chloroform60 环己烷Cyclohexane 3880 1,2二氯乙烯1,2-Dichloroethene1870 二氯甲烷Dichloromethane600 1,2二甲氧基乙烷1,2-Dimethoxyethane 100 22 第二类溶剂(应该限制使用) N,N-二甲氧基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide 1090
11、N,N-二甲氧基甲酰胺N,N-Dimethylformamide 880 1,4二氧六环1,4-Dioxane 380 2乙氧基乙醇2-Ethoxyethanol160 乙二醇Ethyleneglycol62 甲酰胺Formamide220 正己烷Hexane290 甲醇Methanol3000 2甲氧基乙醇2-Methoxyethanol50 甲基丁基酮Methylbutyl ketone50 甲基环己烷Methylcyclohexane 1180 23 第二类溶剂(应该限制使用) N-甲基吡咯烷酮N-Methylpyrrolidone4840 硝基甲烷Nitromethane50 吡啶Py
12、ridine200 四氢噻砜Sulfolane160 四氢化萘Tetralin100 四氢呋喃Tetrahydrofuran720 甲苯Toluene890 1,1,2三氯乙烯1,1,2-Trichloroethene80 二甲苯Xylene2170 通常含有60间二甲苯,14对二甲苯,9邻二甲苯和 17乙苯 24 第三类溶剂(GMP或其它质控要 求限制使用) 溶剂名称英文名浓度限度(ppm) 乙酸 Acetic acid5000 丙酮 Acetone 5000 甲氧基苯Anisole 5000 正丁醇1-Butanol5000 仲丁醇2-Butanol5000 乙酸丁酯Butyl aceta
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